2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于9月27日—10月1日在西班牙巴塞罗那召开，ESMO大会是欧洲最负盛名和影响力的肿瘤学会议，每年ESMO年会上都会有让人期待已久的重量级研究数据公布。免疫治疗在黑色素瘤中的研究进展一直走在前列，今年ESMO年会上CheckMate 067和CheckMate 238研究又公布了长期随访结果，详情如下：
背景
在靶向治疗和免疫治疗时代来临之前，转移性黑色素瘤的5年生存较差，只有不到10%，中位OS约为9个月。伊匹木单抗是首个获批的免疫检查点抑制剂，使初治患者的3年OS率达到26%。
CheckMate 067是一项III期随机对照研究，旨在评估纳武利尤单抗+伊匹单抗或纳武利尤单抗对比伊匹木单抗用于初治晚期黑色素瘤的疗效和安全性。
既往公布的结果显示，与伊匹木单抗相比，纳武利尤单抗+伊匹木单抗或纳武利尤单抗可显著改善患者的客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），纳武利尤单抗+伊匹单抗的3年和4年生存率分别为58%和53%。
今年ESMO年会公布了本研究的5年随访结果，结果同步发表在《NEJM》杂志（影响因子：70.670）
方法
研究纳入初治的不可切除或转移性黑色素瘤共945例患者，按1:1:1比例随机分配接受纳武利尤单抗+伊匹木单抗（1mg/kg+3mg/kg，Q3W，4个剂量；前者3mg/kg，Q2W）或纳武利尤单抗（3mg/kg，Q2W）或伊匹木单抗（3mg/kg，Q3W）治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性，分层因素包括BRAF突变状态、PD-L1表达水平等。共同主要终点是OS和PFS。
结果
至少60个月随访时，含纳武利尤单抗组的OS、PFS和ORR均优于对照组，联合组、纳武利尤单抗组、伊匹木单抗组的5年OS率分别为52%、44%和26%。联合组的中位OS仍未达到，已超过了60个月。
三个治疗组的5年PFS率分别为36%、29%和8%。
亚组分析显示，不论BRAF突变状态、基线LDH表达水平、PD-L1表达水平，联合组和纳武利尤单抗对比伊匹木单抗均可改善患者的OS。
在治疗期间或联合治疗结束后，未观察到健康相关生命质量（HRQoL）的持续恶化。
5年时，联合组不接受治疗患者有较高比例患者存活。
结论
目前为止，这项随访5年的研究是免疫检查点抑制剂联合治疗最长时间的III期研究随访。结果进一步证实了，与伊匹木单抗组相比，含纳武利尤单抗治疗能使患者长期获益。
在描述性分析中，与纳武利尤单抗相比，联合组的生存率也显著提高，更有可能实现无治疗长期生存，同时，两组的QoL均不降低。
CheckMate 238 3年更新结果
背景
高危III/IV期可切除黑色素患者需要有效的辅助治疗方案。在免疫检查点抑制剂辅助治疗之前，III期黑色素瘤的5年复发率为50%~80%，且大多数复发发生在3年内。
III期EORTC 18071研究显示，与安慰剂相比，伊匹木单抗（10mg/kg）可显著改善黑色素瘤患者的无复发生存期（RFS）、无远处转移生存期（DMFS）和OS。
III期CheckMate 238旨在评估纳武利尤单抗对比伊匹木单抗用于可切除黑色素瘤术后辅助治疗的疗效和安全性。既往结果显示，与伊匹单抗（10mg/kg）相比，纳武利尤单抗（3mg/kg）可改善可切除III / IV期黑色素瘤患者的RFS，且3级或4级的不良事件发生率较低。今年ESMO年会上公布了随访36个月的结果。
方法
研究纳入未经全身治疗的高危、完全可切除IIIB/IIIC或IV期黑色素瘤患者，ECOG评分为0或1，按1：1随机分配接受纳武利尤单抗（3 mg / kg Q2W，n = 453）或伊匹木单抗（10 mg/kg Q3W，4次剂量；随后Q12W，24次剂量；n= 453）治疗1年以内或直到疾病复发或出现不可接受的毒性。主要终点是RFS，探索性终点包括III期患者的DMFS和潜在生物标志物的疗效。
结果
中位随访36个月时，纳武利尤单抗组的RFS仍优于伊匹木单抗（HR=0.68；P <0.0001），两组的3年RFS率分别为58％（188/453）和45％（239/453）。
预设亚组结果显示出与24个月随访分析时一致的结果，HR支持纳武利尤单抗。
DMFS结果分析也显示纳武利尤单抗优于伊匹木单抗。
在两治疗组中，相关生物标志物高表达均与RFS改善相关，包括IFN-γ、CD8+ T、TMB水平。
24个月随访时，纳武利尤单抗组中各生物标记物表达高低的中位RFS分别为30.8个月vs 24.1、NR vs 30.8个月、30.8 vs 24.9；而在伊匹木单抗组中分别为NR vs 15.9、NR vs 18.3、NR vs 13.8。
结论
36个月随访时，纳武利尤单抗用于高危复发III / IV期黑色素瘤辅助治疗的疗效仍优于伊匹木单抗。
